Bệnh đậu mùa khỉ được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1958 trên các đàn khỉ được nuôi để nghiên cứu, do đó có tên là 'bệnh đậu mùa khỉ'. Ca bệnh đậu mùa khỉ đầu tiên ở người được ghi nhận vào năm 1970 tại Cộng hòa Dân chủ Công gô và sau đó trở thành bệnh lưu hành ở khu vực Trung Phi và Tây Phi